脑组织铁沉积神经变性病临床与影像诊断（一）
本文内容主要参考文献：
1、中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组. 脑组织铁沉积神经变性病诊治专家共识[J]. 中华医学杂志, 2016, 96(27):2126-2133.
2、Salomao R P A ,Pedroso J L , Gama M T D , et al. A diagnostic approach for neurodegenerationwith brain iron accumulation: clinical features, genetics and brain imaging[J].Arquivos de neuro-psiquiatria, 2016, 74(7):587.
定义
脑组织铁沉积神经变性病(neurodegeneration with brain ironaccumulation，NBIA)是一组由基因突变导致的以锥体外系症状为主，伴有其他复杂临床症状，在脑组织特定部位可见异常铁沉积的罕见的神经遗传变性疾病。
命名原则：“突变蛋白相关性神经变性病”模式，如苍白球黑质红核色素变性或Hallervorden-Spatz病是泛酸激酶2(PANK2)基因突变所导致，故命名为泛酸激酶相关性神经变性病(pantothenatekinase associated neurodegeneration，PKAN)。
分类：
1、泛酸激酶相关性神经变性病(pantothenate kinaseassociated neurodegeneration， PKAN，约占50％)；
2、非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病(phospholipase A2 associated neurodegeneration，PLAN，约占20％)；
3、线粒体膜蛋白相关性神经变性病(mitoehondrial membrane protein associated neuro-degeneration，MPAN，约占10％)；
4、β螺旋蛋白相关性神经变性病(beta-propellerprotein associated neur-odegeneration，BPAN，约占7％)；
5、原因不明，特发性病例，约占10％。
影像特征：
1、异常铁沉积改变，常见铁沉积部位为苍白球、黑质、红核、丘脑等脑深部灰质核团；
2、在MRI上有特征性的表现：T1WI等、T2WI低，GRE或SWI低信号；
3、不是所有的NBIA疾病都会在MRI上显示铁沉积，也不是任何显示铁沉积的病例都属于NBIA疾病谱系。
一、NBIA疾病谱系
(一)泛酸激酶相关性神经变性病(PKAN)
1、常染色隐性遗传，染色体20p13上PANK2基因突变，最常见为点突变1231G>A和1253C>T。PANK2在辅酶A的生物合成中起关键作用。
2、根据发病年龄，PKAN可分为早发典型PKAN和晚发不典型PKAN。
3.影像学特征： “虎眼征”（eyeof the tiger）
1）、征象：T2相上可见苍白球部位铁沉积显示低信号，而在苍白球的前内侧由于神经元死亡、胶质增生而显示高信号；
2）、极少数PANK2突变类型没有典型的“虎眼征”，部分晚期患者随着铁沉积加重T2像上中间高信号消失而变成较均一的低信号。
3）、视神经、脑干和小脑一般不受累。
Brain MRI of apatient with pantothenase kinase-associated neurodegeneration (PKAN). AxialFLAIR- (A) and GRE T2-weighted (B) MRI discloses ‘eye-of- the-tiger’sign, defined as a medial area of hyperintense signal within an hypointensesignal in globus pallidus bilaterally.
Salomao R P A , Pedroso J L ,Gama M T D , et al. A diagnostic approach for neurodegeneration with brain ironaccumulation: clinical features, genetics and brain imaging[J]. Arquivos deneuro-psiquiatria, 2016, 74(7):587.
(二)非钙依赖型磷脂酶A2相关性神经变性病(PLAN)
1、常染色体隐性遗传，染色体22q13上PLA2G6基因突变导致，编码非钙依赖型磷脂酶A2-β蛋白，参与细胞膜磷脂的转换。
2、临床亚型：婴儿神经轴索营养不良(infantile neuroaxonal dystrophy，INAD)、不典型INAD、PLA2G6相关性肌张力障碍-帕金森综合征(PLA2G6-associated dystonia-parkinsonism，PLAN-DP)。
3. 影像学特征：
1）、最主要和特征性征象：小脑蚓部和小脑半球的萎缩；
2）、异常铁沉积，通常在苍白球部位，不同于PKAN的“虎眼征”。
3）、可有视神经萎缩、视交叉容量减少、大脑或小脑的萎缩，胼胝体尤其是胼胝体压部萎缩变细。
Patient withphospholipase A2 associated neurodegeneration (PLAN) due to PLA2G6 mutations.Brain MRI shows marked hypointense signal with iron accumulation in globuspallidus.
Salomao R P A , Pedroso J L , Gama M T D , etal. A diagnostic approach for neurodegeneration with brain iron accumulation:clinical features, genetics and brain imaging[J]. Arquivos deneuro-psiquiatria, 2016, 74(7):587.
马秀伟, 朱丽娜, 辜蕊洁, 等. 婴儿神经轴索营养不良1例临床和PLA2G6基因突变分析[J]. 临床儿科杂志, 2018, 36(4).
(三)线粒体膜蛋白相关性神经变性病(MPAN)
1、常染色体隐性遗传，c19orf12基因突变，其编码蛋白可能与线粒体功能相关。
2、通常在儿童期发病，但也可成年早期发病。儿童期发病的患者，首发症状往往为锥体束受累导致的痉挛步态。认知障碍、构音障碍、视神经萎缩、锥体外系症状、精神行为异常是常见临床表现。如果出现肌张力障碍，往往局限于手、脚四肢远端。疾病进展，会出现下运动神经元受损体征，表现为腱反射减弱或消失、肌无力、肌萎缩，电生理检查显示运动神经元病或运动轴索病样改变。成年早期发病通常表现为帕金森样症状、混合步态障碍、认知障碍、行为异常。MPAN患者认知障碍是一常见表现，通常在疾病中期，患者已经有明显的痴呆。
3、影像学特征：
1）、苍白球、黑质部位铁沉积，SWI为低信号。
2）、部分患者T2像苍白球部位低信号，纹状体内侧髓板伴有条状高信号，与PKAN“虎眼征”表现相似。
3）、多数无此影像表现。中晚期病例可见大脑皮质及小脑萎缩。
T2 fluid-attenuatedinversion recovery images from 3 individuals (248, 437, 438, images A–C,respectively) with hyperintense streaking of the medial medullary lamina.Substantia nigra from the same individuals (D–F).
Hogarth P, Gregory A, Kruer M C, et al. New NBIAsubtype: genetic, clinical, pathologic, and radiographic features of MPAN.[J].Neurology, 2013, 80(3):268-75.
(四)β螺旋蛋白相关性变性病(BPAN)
1、X连锁显性遗传，患者多数为女性，染色体Xp11.23上WDR45基因突变导致，为编码一种与自噬有关的β螺旋蛋白。
2、也称儿童期静态性脑病成年期神经变性病(static encephalopathy ofchildhood with neurodegeneration in adulthood，SENDA)，疾病分为两个时期，表现为双相临床进程。
1）儿童期，全面性的发育延迟，包括运动、语言、认知，患者可有走路不稳、语言表达障碍、学习障碍，可伴有癫痫发作、睡眠障碍，这些表现在患者的发育结束后处于稳定状态。
2）20-30岁时，出现以帕金森样、肌张力障碍为主的锥体外系症状，锥体系也可受累。帕金森样症状对左旋多巴敏感。
3、影像学表现：
1）特征性影像一：黑质部位是BPAN患者铁沉积最早和受累程度最严重的部位，苍白球也可累及；
2）特征性影像二：T1双侧黑质高信号伴或不伴有中央低信号带（其他NBIA亚型为中等信号），T1像高信号有可能是由于铁与黑质部位多巴胺能神经元死亡释放出的神经黑色素结合导致。
3）此外，CT上双侧黑质可显示高密度影，提示可能存在继发性的钙沉积。
(A, B) T2-weightedMRI shows marked hypointensity in the globus pallidus and substantia nigra inaxial slices. (C)T1-weighted MRI shows hyperintensity of the substantia nigrawith a central band of hypointensity in an axial slice(arrows). (D) T1-weightedMRI shows cerebral atrophy and hyperintensity of the substantia nigra (arrowhead)in a sagittal slice.
Ichinose Y , Miwa M , Onohara A , et al. Characteristic MRIfindings in beta-propeller protein-associated neurodegeneration (BPAN)[J].Neurol Clin Pract, 2014, 4(2):175-177.
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